2022-03-15 10:07
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化學藥品注射劑仿制藥質量與療效一致性評價技術要求（征求意見稿）中，穩定性研究技術要求中提到：“穩定性考察初期和末期進行無菌檢查，其它時間點可采用容器密封性替代。容器密封性可采用物理完整性方法（例如壓力/真空衰減等）進行檢測，并進行方法學驗證。"
在產品生命周期中不同階段對CCIT的要求。實際生產和操作過程中如何滿足這些要求呢？目前市場上有哪些方法可供選擇？不同的產品如何選擇合適的檢測方法呢？本篇將圍繞這些內容展開進一步的討論。
1、常見的容器密封完整性驗證方法主要有如下幾種：
1.1 微生物侵入實驗法驗證密封完整性：
往產品容器內灌入培養基并按常規方式壓塞，軋蓋，滅菌后冷卻備用。將冷卻后的容器倒置并將瓶口完全浸沒于高濃度的運動菌液中，如大腸埃希菌，銅綠假單胞菌或粘質沙雷菌，4小時后，將容器外表面消毒并培養，看是否有挑戰性細菌在容器內生長。
1.2 飽和鹽水法測試密封性：
有些產品可以做鹽水滲入試驗：在玻璃瓶灌入注射用水，并按常規方法密封（壓塞、軋蓋），此后，將其倒置于一盛有飽和鹽水的托盤內，是膠塞及鋁蓋全部進入飽和鹽水中。將其放入滅菌設備并按常規的滅菌程序滅菌，分析瓶中內容物是否含氯化鈉檢查密封完整性。
1.3 亞甲基藍溶液法：
取適當數量的玻璃瓶，在玻璃瓶中灌入注射用水，按常規方法壓塞、軋蓋。膠塞及樣品的處理最好模擬實際生產工藝。將樣品倒置，放入裝有一定濃度亞甲基藍溶液的容器中，使其完全浸沒。將容器放入真空箱中抽真空，維持一段時間，真空箱恢復至常壓，繼續維持一段時間。取出，用水沖洗瓶外，目檢。亞甲基藍溶液不得滲入瓶內。
開發階段的容器密封完整驗證方法有時也用于生產過程中的檢測。
2、常見的密封完整性檢查方法主要有如下幾種：
2.1 利用染色浴測試密封性：
在高溫滅菌箱滅菌之后，染色浴的測試可以在滅菌腔室內進行（如果技術條件允許的話），也可在另一個可以調整壓力的容器中進行。將容器完全浸沒在染色浴，并且存在負壓的環境中。如果該容器有裂縫，空氣就會從瓶中溢出，當容器表面有正壓時，染色溶液會從裂縫進入瓶內部。通過目檢剔除變色的容器。
對于小批量產品，染色浴是一個相對經濟的做法，不需要很多技術儀器，而且可以檢出較大的泄漏。然而，該方法具有如下缺點：
●必需對染色浴的溶液（染色物）進行控制，維護，并在使用后，以適當的方式排放，以符合環保的要求。此外，應確定清潔步驟，以便可靠的清除染色物的殘留；
●如果是棕色玻璃，那么此方法的靈敏度較差，結果較難確認；
●如果該測試是在另一個可調壓力的容器中進行，過程比較復雜，包括抽真空、加壓（每次需要30分鐘）以及產品轉移、測試等步驟；
●染料被稀釋或隨著時間褪色；
●存在微生物污染風險，在容器上的裂痕須較大，才能在目檢中檢出，微小而不易檢出的染色溶液滲漏，可導致微生物或化學污染。
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